ABSTRACT
La fenfluramina rappresenta una delle più rilevanti innovazioni terapeutiche recenti nella gestione della Sindrome di Dravet. Originariamente utilizzata come farmaco anoressizzante, è stata successivamente rivalutata per il suo potente effetto antiepilettico. Studi clinici randomizzati hanno dimostrato una significativa riduzione della frequenza delle crisi convulsive nei pazienti farmacoresistenti. Questo articolo analizza il meccanismo d’azione, i dati dei trial registrativi e il profilo di sicurezza della fenfluramina.
INTRODUZIONE
La Sindrome di Dravet è caratterizzata da elevata farmacoresistenza e da crisi convulsive ricorrenti spesso gravi. La fenfluramina è stata reintrodotta in ambito neurologico sulla base di osservazioni cliniche che evidenziavano una marcata riduzione delle crisi in pazienti pediatrici. Il suo utilizzo è oggi regolamentato con protocolli di monitoraggio cardiologico specifici.
MECCANISMO D’AZIONE
La fenfluramina agisce principalmente aumentando la disponibilità sinaptica di serotonina attraverso la modulazione dei trasportatori serotoninergici. Inoltre, interagisce con specifici recettori serotoninergici, in particolare 5-HT2C e 5-HT1D, coinvolti nella regolazione dell’eccitabilità neuronale.
È stata anche ipotizzata un’azione indiretta di modulazione del sistema sigma-1, che potrebbe contribuire all’effetto antiepilettico. L’insieme di questi meccanismi determina una riduzione della sincronizzazione patologica delle reti neuronali.
TRIAL CLINICI
Uno studio randomizzato, controllato con placebo, pubblicato nel 2019 su Lancet ha dimostrato una significativa riduzione della frequenza delle crisi convulsive nei pazienti trattati con fenfluramina rispetto al placebo.
Una quota significativa di pazienti ha ottenuto una riduzione superiore al 50 per cento delle crisi, con alcuni casi di riduzione ancora più marcata. I benefici si sono mantenuti anche negli studi di estensione a lungo termine.
DOSAGGIO
Il dosaggio impiegato nei trial varia generalmente tra 0,2 e 0,7 mg per chilogrammo al giorno, suddiviso in due somministrazioni. La titolazione deve essere graduale e personalizzata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità.
PROFILO DI SICUREZZA
L’uso storico della fenfluramina come anoressizzante era stato associato a rischio di valvulopatia cardiaca e ipertensione polmonare. Tuttavia, alle dosi più basse impiegate nella Sindrome di Dravet e con adeguato monitoraggio ecocardiografico periodico, gli studi clinici non hanno evidenziato un aumento significativo di tali complicanze.
Gli effetti collaterali più comuni includono diminuzione dell’appetito, affaticamento e disturbi gastrointestinali.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
La fenfluramina può essere utilizzata in combinazione con altri farmaci antiepilettici, inclusi acido valproico e clobazam. È necessaria cautela in caso di associazione con farmaci serotoninergici per il rischio teorico di sindrome serotoninergica.
IMPATTO CLINICO
L’introduzione della fenfluramina ha ampliato significativamente le opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti con Sindrome di Dravet. In molti casi si osserva una riduzione non solo della frequenza, ma anche della severità e della durata delle crisi convulsive.
CONCLUSIONI
La fenfluramina rappresenta una terapia efficace per la riduzione delle crisi nella Sindrome di Dravet farmacoresistente. Grazie a un meccanismo d’azione distintivo e a evidenze cliniche solide, costituisce oggi una delle opzioni terapeutiche più rilevanti nella gestione di questa grave encefalopatia epilettica. Il monitoraggio cardiologico rimane parte integrante del protocollo di sicurezza.
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